局部治療對生存的影響

　　局部治療對總生存率的影響近年來受到越來越多的關注。上世紀最后10年內(nèi)，兩項隨機前瞻性臨床試驗結果以及一項薈萃分析結果顯示，在系統(tǒng)性輔助治療的前提下，放射治療在減少局部復發(fā)事件的同時，可以有效降低系統(tǒng)性轉移事件。繼1997年British Columbia 15年隨訪結果在NEJM上發(fā)表后，2005年JNCI又發(fā)表了該項隨機試驗的20年隨訪結果，明確了在一組接受中位11個淋巴結的Ⅰ/Ⅱ級腋窩淋巴結清掃+輔助性化療的絕經(jīng)前淋巴結陽性乳腺癌病例中，放射治療對總生存率可產(chǎn)生影響。

　　復發(fā)轉移的風險評估

　　復發(fā)轉移的風險評估對指導輔助性系統(tǒng)性治療有重要意義。2005年初，在瑞士St. Gallen舉行的第9屆“早期乳腺癌治療國際研討會”上，專家們對St. Gallen 2003乳腺癌輔助治療指南中的風險因素進行了調(diào)整，“激素受體表達”作為治療選擇因素而不再作為風險評價因素，新增“瘤周脈管癌栓與Her-2過度表達”作為風險評價因素。

　　乳腺癌輔助治療的關鍵在于判斷腫瘤個體的“治療必要性”與“治療針對性”兩方面。在“治療必要性”方面，荷蘭癌癥研究所首先發(fā)現(xiàn)的與淋巴結陰性乳腺癌預后相關的76個基因表達譜被寄予很大希望。

　　在2005年第28屆圣安東尼奧乳腺癌會議上，F(xiàn)oekens 報告了76個基因表達譜判斷淋巴結陰性乳腺癌預后的多中心試驗驗證結果，共有來自EORTC RBG研究組數(shù)家治療單位的180例淋巴結陰性，未接受過系統(tǒng)性治療的乳腺癌病例的標本，與中位隨訪100個月的資料用于驗證研究，結果顯示，43%的病例經(jīng)過76個基因譜檢測定義為“低風險”，其5年與10年無轉移生存率分別為96%和94%，而74%的“非低風險”病例的5年與10年無轉移生存率分別為74%和65%.

　　我們從St. Gallen第9屆“早期乳腺癌治療國際研討會”獲知，EORTC-BIG MINDACT臨床試驗將入組6000例淋巴結陰性乳腺癌患者病理樣本，以驗證應用76個基因表達譜指導輔助性治療的可行性，試驗設計者希望能使20%~28%的患者避免輔助性化療。

　　乳腺癌系統(tǒng)性輔助治療

　　2005年最突出的進展可能是曲妥珠單抗用于在Her-2過度表達乳腺癌的輔助治療。2005年NEJM發(fā)表了NSABP B-31與N9831前瞻性隨機臨床試驗的綜合分析結果。3351例Her-2過度表達的可手術乳腺癌患者在手術治療后，隨機接受蒽環(huán)類序貫紫杉類方案或相同化療方案同時或隨后開始曲妥珠單抗治療。中位隨訪2年的結果顯示，應用曲妥珠單抗在無病生存（HR=0.48，P<0.0001）、總生存（HR=0.67， P=0.015）以及無遠處轉移生存（HR=0.47，P<0.0001）方面有明確優(yōu)勢。研究結果也顯示，在蒽環(huán)類方案后應用曲妥珠單抗與Ⅲ/Ⅳ度充血性心衰和心源性死亡發(fā)生率升高相關（B-31： 對照組0.8%，試驗組4.1%； N9831： 對照組0，試驗組2.9%）。

　　同一期NEJM還發(fā)表了另一項曲妥珠單抗用于輔助治療的HERA臨床試驗的部分結果。在HERA試驗中，5090例可手術乳腺癌患者在完成手術治療、輔助化療與放射治療后，隨機接受觀察、1年曲妥珠單抗和2年曲妥珠單抗治療。中位隨訪1年的結果顯示，與觀察組相比，曲妥珠單抗1年組無病生存（HR=0.54，P<0.0001）和無遠處轉移生存（HR=0.49，P<0.0001）獲得顯著改善，但是短時間的隨訪還未發(fā)現(xiàn)總生存方面有統(tǒng)計學意義的改善。

　　第28屆圣安東尼奧乳腺癌會議上報告的BCIRG 006是另一項有關曲妥珠單抗應用于輔助治療的重要臨床試驗，3222例淋巴結陽性或高危淋巴結陰性Her-2過表達原發(fā)性乳腺癌患者，隨機接受蒽環(huán)類序貫紫杉類（AC→T）、蒽環(huán)類序貫紫杉類+曲妥珠單抗（AC→TH）或卡鉑聯(lián)合紫杉類+曲妥珠單抗（TCH）輔助治療。中位隨訪23個月的初步結果表明，與對照組相比，曲妥珠單抗輔助治療顯著改善了研究組的無病生存（AC→TH組：HR=0.49；TCH組：HR=0.61）。臨床相關心臟毒性的分析結果表明，AC→T、AC→TH與TCH 3組心臟事件發(fā)生率分別0.95%、2.34%和1.33%，僅AC→T組與AC→TH組存在統(tǒng)計學差異（P=0.016）。而當以左室射血分數(shù)下降>10%為指標時，與AC→TH相比，不含蒽環(huán)類的TCH方案有明顯優(yōu)勢（8%對17.3%，P<0.0001）。

　　以往的研究結果提示，TopoⅡ的過度表達與蒽環(huán)類治療的敏感性有關，BCIRG 006試驗在這方面也進行了進一步的研究。研究者應用FISH方法檢測了3222例病例中2120例Her-2與TopoⅡ的過度表達情況，并分析其與療效的關系。結果顯示，Her-2與TopoⅡ同時過度表達的病例中（約35%），曲妥珠單抗與含蒽環(huán)類方案聯(lián)合應用可能具有優(yōu)勢，而在Her-2與TopoⅡ無同時過度表達的病例中（約65%），并沒有見到同樣的趨勢。結合蒽環(huán)類聯(lián)合曲妥珠單抗治療增加心臟毒性的既往結論，BCIRG 006的結果提示，檢測TopoⅡ的過表達情況可能有助于選擇兼顧療效與心臟安全性的治療方案。

　　第28屆圣安東尼奧乳腺癌會議上，Soon報告的NSABP-31（AC→T 對AC→TH）試驗資料的回顧性分析結果顯示，Her-2與 cMyc同時過表達病例在無復發(fā)生存方面從AC→TH治療中獲益最大。綜合NSABP B-31和Intergroup N9831試驗中的2351例Her-2過表達病例資料分析顯示，AC→T與AC→TH治療組間生存率存在差別，應用曲妥珠單抗可以改善4年總生存率（87%對91%，HR=0.67，P=0.015）。但是亞組分析結果顯示，曲妥珠單抗治療的優(yōu)勢僅體現(xiàn)在471例cMyc過表達亞組（HR=0.36，P=0.012），優(yōu)勢在1078例cMyc非過表達亞組中基本消失（HR=0.99，P=0.96）。

　　在輔助內(nèi)分泌治療方面，BIG 1-98的初步結果再次表明，與傳統(tǒng)的他莫昔芬相比，芳香化酶抑制劑在無病生存方面具有優(yōu)勢。而2005年圣安東尼奧乳腺癌會議上報告的ITA、ARNO95與ABCSG 8試驗數(shù)據(jù)的薈萃分析結果表明，他莫昔芬治療 2~3年后換用阿那曲唑不但改善了無病生存率（HR=0.59，P<0.001），而且首次以數(shù)據(jù)支持換用阿那曲唑顯著改善總生存率（HR=0.71，P=0.038）。

　　MA.17揭盲后的試驗數(shù)據(jù)分析結果顯示，在接受5年他莫昔芬以及隨后的1~5年安慰劑治療后，服用來曲唑仍然能夠改善無病生存率（HR=0.31，P<0.0001）、無遠處轉移生存率（HR=0.28，P=0.002）和總生存率（HR=0.53，P=0.05），以及降低對側乳腺癌發(fā)病率（HR=0.23，P=0.012）。該研究結果提示，完成5年他莫昔芬治療并經(jīng)歷了一段無治療狀態(tài)的激素受體陽性乳腺癌患者，可以通過來曲唑的繼續(xù)治療獲得生存狀態(tài)的進一步改善。