概述

　　血管性血友病 （von Wiilebrand disease ， vWD） 分為兩種：遺傳性血管性血友病（ cvWD ）和獲得住血管性血友?。?avWD ）。遺傳性血管性血友病是一種常染色體顯性遺傳性出血性疾病，男女均可患病，雙親都可遺傳。其特點(diǎn)為自幼發(fā)生的出血傾向、出血時(shí)間延長、血小板粘附性降低、瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板聚集缺陷，及血漿 vWFAg 缺乏或結(jié)構(gòu)異常。在遺傳性出血性疾病中，其發(fā)病率可能僅次于血友病，約為 （4~10）/10 萬，國外有學(xué)者認(rèn)為，本病在社會(huì)人群中的發(fā)病率達(dá) 1.0%， 為最多見的遺傳性出血性疾病。但在我國本病的發(fā)生率較低。獲得性血管性血友病是一種獲得性出血性疾病，可在多種疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生，少數(shù)患者可無基礎(chǔ)疾病。

　　病因和發(fā)病機(jī)制

　　vWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨核細(xì)胞合成的一種糖蛋白，主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞、巨核細(xì)胞及血小板顆粒中。其生理功能主要有：

　　①與FⅧ∶C 以非共價(jià)鍵結(jié)合成vWF-FⅧ∶C 復(fù)合物，即 F Ⅷ。其中 vWF 作為 FⅧ∶C 的載體，對后者有增加穩(wěn)定性、防止降解的作用，并促進(jìn)其生成及釋放。

　?、?vWF作為一種粘附分子，在血小板與血管壁的結(jié)合中起著重要的橋梁作用。血小板活化時(shí)， vWF 的一端與作為其受體的血小板糖蛋白Ib 結(jié)合，另一端則與受損傷血管壁的纖維結(jié)合蛋白及膠原結(jié)合，使血小板能牢固地粘附于血管內(nèi)皮。

　?、?vWF 、纖維結(jié)合蛋白 （fibronectin） 等可與血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa結(jié)合，誘導(dǎo)血小板聚集。

　　vWF 基因定位于12號(hào)染色體短臂末端，當(dāng)其發(fā)生缺陷時(shí)，vWF生成減少或功能異常，伴隨FⅧ∶C減少，血小板粘附、聚集功能障礙。

　　獲得性血管性血友病涉及多種發(fā)病機(jī)制。最常見的是產(chǎn)生具有 vW 活性的抑制物，主要為 IgG ，也可為 IgA 及 IgM ；其次為腫瘤細(xì)胞吸附 vWF ，使血漿 vWF 減少；另外，抑制物與 vWF 的非活性部位結(jié)合形成復(fù)合物，加速其在單核 - 巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的破壞

　　臨床表現(xiàn)

　　出血傾向是本病的突出表現(xiàn)。與血友病比較，其出血在臨床上有以下特征：

　　①出血以皮膚粘膜為主，如鼻出血、牙跟出血、皮膚淤斑等，外傷或小手術(shù) （ 如拔牙 ） 后的出血也較常見；嚴(yán)重者可有胃腸道出血、血尿、女性青春期患者可有月經(jīng)過多及分娩后大出血。

　　②出血常發(fā)生在嬰幼兒時(shí)期，男女均可發(fā)病，年齡增長而減輕，此可能與隨著年齡增長而 vWF 活性增高有關(guān)。

　?、蹏?yán)重者可出現(xiàn)自發(fā)性關(guān)節(jié)、肌肉出血，但以此致殘者亦少。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　一、出血出血時(shí)間延長為本病主要特點(diǎn)，用IVY法較敏感。輕型病人出血時(shí)間可以正常，需反復(fù)多次檢查。重型者出血時(shí)間可長達(dá)半小時(shí)左右。阿司匹林耐量試驗(yàn)多呈陽性，即口服阿司匹林0.6g后2小時(shí)及4 小時(shí)測BT比服藥前延長2分鐘以上。白陶土部分凝血活酶時(shí)間正常（KPTT），凝血活酶生成不良。

　　二、血小板檢查血小板計(jì)數(shù)正常，血小板粘附率減低，血小板對瑞斯托霉素聚集功能（RIPA）異常，重癥者幾乎不發(fā)生聚集。

　　三、Ⅷ∶C含量正?；驕p低，ⅧR∶Ag含量減低，用放射免疫電泳法及SDS聚丙乙酰凝膠電泳法可分析因子ⅧR∶Ag不同分子量的聚合物。

　　診斷一、診斷要點(diǎn)①有或無家族史，有家族史者多數(shù)符合常染色體顯性遺傳規(guī)律；

　　②血小板計(jì)數(shù)和形態(tài)正常，出血時(shí)間延長或阿司匹林耐量試驗(yàn)陽性，血小板粘附功能減低或正常，瑞斯托毒素誘導(dǎo)血小板聚集障礙；

　?、?vWFAg 、 VEZC 活性減低；

　　④排除血小板功能缺陷性疾病。

　　二、分型 根據(jù)遺傳方式、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查特別是分子生物學(xué)分析，可將 vWD 分盯列常見類型。

　　血管性血友病的常見分型

　　vWD          遺傳方式     vWFAg         vWFAg       RIPAⅠ型           顯性        ↓↓          ↓↓        ↓Ⅱ a 型        顯性      ↓或正常      ↓或正常     ↓↓Ⅱ b 型        顯性      ↓或正常      ↓或正常     ↓↓Ⅲ型           隱性      缺如或↓↓↓    ↓↓↓    ↓↓↓

　　鑒別診斷（一）血小板型血管性血友病本病為一類血小板功能異常，血小板與血漿內(nèi)的VW因子親和性增加，因而使血漿內(nèi)的VW因子缺乏，引起類似血管性血友病的表現(xiàn)，需加以區(qū)別。本病常合并有血小板減少。患者血小板對低濃度的瑞斯托霉素聚集反應(yīng)增強(qiáng)，可有自發(fā)性血小板聚集。如加入正常人的血小板則聚集功能恢復(fù)正常。

　?。ǘ┇@得性血管性血友病見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴增生性疾病、血管增生性疾病及腎上腺腫瘤。臨床表現(xiàn)除原發(fā)病癥狀外，出血傾向與遺傳性VWD相似，VW因子也有明顯減少。在少數(shù)病例中可找到抗VW因子的抗體。本病尚需與輕型血友病甲區(qū)別。

　　（三）血小板功能障礙性疾病需與輕型的血管性血友病相區(qū)別。輕型VWD經(jīng)輸入新鮮血漿或冷沉淀物，可使出血好轉(zhuǎn)，出血時(shí)間及因子Ⅷ的有關(guān)活性恢復(fù)正常，而血小板功能障礙性疾病則療效不明顯。

　　治療

　　1．禁用阿司匹林、保泰松、消炎痛、潘生丁及低分子右旋醣酐、前列腺素E1等可影響止血凝血機(jī)能的藥物，以防加重出血。

　　2．口服避孕藥，如復(fù)方炔諾酮等，可使月經(jīng)過多及持續(xù)時(shí)間延長的癥狀顯著改善。

　　3．纖溶抑制物如6-氨基己酸（EACA）每日口服4～5g，每6小時(shí)一次，可減輕粘膜出血，對月經(jīng)過多也有效。本病中局部纖維蛋白溶解是許多組織尤其是粘膜出血的原因之一。

　　4．輸新鮮血補(bǔ)充缺乏的因子Ⅷ，為有效的止血措施。輸血后Ⅷ∶C在12～24小時(shí)內(nèi)逐漸升高，使出血傾向得到控制，但血小板瑞斯托霉素聚集作用及ⅧR∶Ag在輸血完畢后即迅速降低，所以輸血對三者的效應(yīng)不相一致。嚴(yán)重病例應(yīng)補(bǔ)充冷沉淀制劑，劑量為30～50u/kg，每24～48小時(shí)注射一次，有良好的療效。因子Ⅷ濃縮制劑中缺少與VW因子活性有關(guān)的高分子聚合物，所以不能糾正出血缺陷，故不作為首選藥物。

　　5．DDAVP（1-去氨基-8-D精氨酸加壓素）

　　是人工合成的抗利尿激素的同類物，經(jīng)靜脈注射一定劑量后，血漿因子Ⅷ活性可明顯增高，用于治療輕癥或中、重度病例，但對嚴(yán)重病例無效。慢速靜脈注射給藥劑量為0．3～0．5μg/kg，溶于20～30ml生理鹽水，因可激活纖溶系統(tǒng)，需與止血環(huán)酸，EACA合用。可使因子Ⅷ（Ⅷ∶C及ⅧR∶Ag）的水平提高2～3倍，注射后30～60分鐘達(dá)到高峰，可以制止局部鼻出血及拔牙等小手術(shù)出血。為維持因子Ⅷ濃度最初2～4天內(nèi)每8～12小時(shí)1次，經(jīng)鼻腔內(nèi)滴入的劑量為0．25ml（每ml含1300μg），每日2次。副作用有暫時(shí)性面部潮紅及水滯留。

　　6．手術(shù)問題本病原則上應(yīng)避免手術(shù)，必需手術(shù)時(shí)應(yīng)在術(shù)前及術(shù)后輸注新鮮血，血漿或因子Ⅷ濃縮物，以補(bǔ)充缺乏的因子。

　　預(yù)后本病出血癥狀隨年齡增長可減輕，嚴(yán)重病例，經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委?，一般預(yù)后尚好。